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ウイルスクリアランス情報

なぜウイルス/TSE/微生物のクリアランス試験を実施するのですか?

多くの生物学的製剤に対する主な懸念は、ウイルス汚染です。ICH Q5A規制ガイドラインは、ヒトに使用される生物学的製剤の製造者は、既知のコンタミネーション要因を除去または不活化できる製造工程のケイパビリティ(組織的な実現能力)を示さなければならないと示しています。バイオ医薬品のウイルス安全性を評価することの一つの側面は、ウイルスクリアランス試験を実施することです。

これと同様のアプローチは、TSE、DNA、マイコプラズマ、エンドトキシンおよび細菌といった可能性のある他のコンタミネーション要因を除去したことを示すのに用いることができます。特定のクロマトグラフィー工程において、例えば、使用した緩衝液がウイルス不活性化をもたらすことがあります。緩衝液の不活性化キネティックスは、独立のステップとして検討されている可能性がありますが、クロマトグラフィー工程中に感染能アッセイを用いて、どのようにウイルスが分割されるのかを示すのは不可能かもしれません。言い替えれば、クロマトグラフィー工程そのものに起因するウイルスのあらゆる物理的除去は、評価することができないと言えます。しかし、Q-PCRアッセイの導入に伴い、多くのクロマトグラフィー工程についても、今では少なくともウイルスゲノムの除去または分割に関して検討されている可能性があります。そのような検討は、感染能試験と並行して実施することが可能です。私たちバイオリライアンス社は、よく使用されるウイルスの大部分のQ-PCRアッセイをバリデートしています。

第I/II相臨床試験に入った製品のウイルスクリアランス試験については、ウイルス数の減少を評価しなければなりません。米国では、少なくとも1種類のウイルスの単回試験を実施しなければなりません。欧州では、2種類のウイルスで2回の試験を実施しなければなりません。ヒト血液製剤由来の生物学的製剤の場合、選択される重要なウイルスはHIVです。MLVは、第I/II相でげっ歯類の細胞株由来製品を試験する際に選択される重要なウイルスです。そのような初期相の試験に第2の頑健なウイルスを含めることで、初期段階で工程の全体的な頑健性を示すよう、ますます規制当局の要求が増えてきました。このため、当社はパルボウイルスモデルを組み入れることを推奨します。

製品が第III相試験に入る予定になっている場合は、異なる物理化学的特性を有する様々なウイルスを再現的に除去する工程の能力を試験で示さなければなりません。そのため、試験は通常、二連で実施し、4種類のウイルス(組換えタンパク質およびモノクローナル抗体の場合)、または5種類のウイルス(ヒト血液製剤の場合)からなるパネルを含めます。
現在、規制当局は、工程の頑健性に関するデータを見ることも求めており、pH、温度およびタンパク質濃度などの極端な条件を見ることになります。こうしたデータは、最悪条件下での製造工程のウイルス低減ケイパビリティ(組織的な実現能力)を示します。

クリアランスについて試験した工程段階の例は、以下のとおりです:

  • 過熱処理
  • 低温殺菌
  • 凍結乾燥/乾熱
  • 有機溶媒界面活性剤
  • pH処理
  • pH低値(カラム溶出)
  • pH高値
  • 沈殿
  • エタノール
  • ポリエチレングリコール
  • クロマトグラフィー
  • イオン交換
  • 親和性
  • 疎水性相互作用
  • 逆相
  • ウイルス除去濾過

これまでクリアランス試験を実施してきた製品の例は、以下のとおりです:

  • ヒトおよびウシの血液製剤および凝固因子
  • ウマおよびヒツジの血液製剤
  • ヒトおよび動物の尿由来製品
  • 組織由来製品
  • モノクローナル抗体
  • 組換えタンパク質
  • 医療機器(コラーゲン由来製品を含む)
  • 酵素

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